對(duì)藥物合成來(lái)說(shuō)，雜質(zhì)的控制至關(guān)重要。最近，監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議將連續(xù)生產(chǎn)（包括連續(xù)流合成）應(yīng)用于制藥生產(chǎn)。

從有機(jī)合成的角度來(lái)看，連續(xù)流合成有三個(gè)優(yōu)點(diǎn)：

1）溫度精確，由于換熱效率高，可以控制和減少熱點(diǎn)的生成；

2）使用微反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)快速混合且沒(méi)有反混，提高反應(yīng)效率和產(chǎn)品質(zhì)量；

3）通過(guò)設(shè)置反應(yīng)器的流量和內(nèi)部體積，可以嚴(yán)格控制停留時(shí)間。

這些優(yōu)點(diǎn)有助于提高藥物的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。

1.工藝分析

來(lái)自日本鹽野義制藥株式會(huì)社的Masahiro Hosoya等人報(bào)道了一種成功使用連續(xù)流進(jìn)行化學(xué)合成，控制雜質(zhì)生成的案例。

圖1：醛和格氏試劑加成反應(yīng)

Masahiro Hosoya等人在研究醛和格氏試劑加成反應(yīng)時(shí)，在使用傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器中意外地獲得了大量在醛中添加MeMgBr的三聚副產(chǎn)物。

2a為所需產(chǎn)物，3a為釜式開(kāi)發(fā)中最主要的雜質(zhì)且量較大。在傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器中，可以通過(guò)低溫來(lái)降低雜質(zhì)的含量，但是低溫設(shè)備來(lái)降溫的利用率有限而且成本較高。另外，也可以通過(guò)在室溫下進(jìn)行快速滴加，但是184Kj/mol的強(qiáng)放熱反應(yīng)會(huì)讓過(guò)程難于控制且放大變得極其困難。因此作者嘗試使用連續(xù)流來(lái)解決此難題。

我們先來(lái)看看該反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理：

圖2：醛和格氏試加成反應(yīng)雜質(zhì)生成的機(jī)理

副產(chǎn)物的生成機(jī)制表明，它是由原料和目標(biāo)產(chǎn)物的鎂鹽之間的反應(yīng)引起的。

高效的傳質(zhì)讓反應(yīng)物可以快速混合，縮短原料與目標(biāo)產(chǎn)物的鎂鹽共存的時(shí)間精準(zhǔn)地控制反應(yīng)時(shí)間都有利于控制副產(chǎn)物。作者嘗試了連續(xù)流技術(shù)，結(jié)果顯示，在非常溫和的條件下，連續(xù)流合成對(duì)副產(chǎn)物有著強(qiáng)烈抑制，并且過(guò)程更加穩(wěn)定。

2.連續(xù)流合成實(shí)驗(yàn)

作者使用管式反應(yīng)器進(jìn)行嘗試，通過(guò)調(diào)整流速改變反應(yīng)的停留時(shí)間來(lái)觀察反應(yīng)的情況，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率超過(guò)90%且雜質(zhì)3a含量?jī)H有0.1%。

隨后作者嘗試了不同的盤(pán)管型號(hào)和溫度，3a含量可以很好的控制在0.5%以下。

 圖3. 連續(xù)流合成示意圖

圖4：連續(xù)合成深入研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果

最后，為了驗(yàn)證連續(xù)合成的可靠性，作者進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行測(cè)試：

圖5：連續(xù)合成長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行測(cè)試

6小時(shí)的運(yùn)行結(jié)果顯示，使用連續(xù)流進(jìn)行合成，雜質(zhì)可以控制在0.5%以下，產(chǎn)品的品質(zhì)非常穩(wěn)定。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

使用連續(xù)合成，雜質(zhì)3a的含量穩(wěn)定的控制在0.5%以下，收率大大提升至98%

連續(xù)合成工藝過(guò)程穩(wěn)定、產(chǎn)品可靠，工藝過(guò)程易于放大

此工藝可廣泛應(yīng)用于其他格氏試劑和芳香醛的加成反應(yīng)來(lái)提高收率，尤其適用于減少原料和產(chǎn)品反應(yīng)帶來(lái)的雜質(zhì)的含量。

參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev., ? DOI: 10.1021 /acs.oprd.9b00515 ? Publication Date (Web): 11 Feb 2020