背景介紹

Steven V. Ley教授是世界著名的有機化學家，其在有機合成方法學和全合成領域中的成就斐然。至今其課題組發展200多種實用的方法學，合成了結構復雜的分子180多個。其中最引人矚目的成就當屬Ley氧化和印楝素的全合成。  

今天介紹的是一個液-液-氣三相反應，為了解決反應中的傳質難題，歐洲著名連續流專家Oliver Kappe教授團隊使用連續流反應器，得到了很好的結果。Kappe教授把此文作為賀禮，獻給歐洲著名化學家Steven V. Ley教授70華誕。

多相反應過程（The reaction procedure of multi-phase）又稱非均相反應過程，反應物系包含兩個或更多個相的反應過程。在這種反應過程中，有的反應物系始終為多相，有的反應物系在反應過程中由單相轉變為多相，或者由多相轉變為單相。多相反應過程包括氣固相反應過程、氣液相反應過程、液液相反應過程、液固相反應過程、氣液固相反應過程以及固固相反應過程等。

與單相反應過程相比，多相反應過程的傳遞特征是：考察反應器內的任一尺度遠小于反應器，但遠大于分子的微元。微元中濃度和溫度通常是不均勻的，存在相際傳質和傳熱。在反應器的不同微元間也可存在濃度和溫度的差異，從而導致設備尺度上的傳質和傳熱。對于流體相（氣相或液相）本身，也存在微觀均勻問題。

多相反應是一個令人頭疼的問題，尤其是三相反應，要將傳質做好很難。而傳質不好，則收率和選擇性都會明顯降低。另外，即使在小試中解決了傳質問題，放大過程也相當令人沮喪，很難重復小試結果。而使用微通道連續流反應器，則能很好解決這個問題，不僅能解決傳質問題，而且在放大方面有先天優勢。

Bucherer–Bergs 反應

Bucherer–Bergs 反應是羰基化合物與氰化鉀及碳酸銨，或氰醇與碳酸銨直接反應生成乙內酰脲類化合物的反應。氰根離子與羰基化合物加成為羥腈，碳酸銨釋放出的氨對羥腈發生SN2反應生成氨基腈，氨基腈的胺氮原子對二氧化碳發生親核加成，生成含氰基的氨基甲酸。然后該氨基甲酸發生分子內環化，生成5-亞氨基惡唑烷-2-酮，最后惡唑烷酮通過一個異氰酸酯中間體重排為5,5-二取代的乙內酰脲。

反應示意圖：

圖1：乙內酰脲類合成示意

結果與討論：

作者首先使用苯乙酮作為底物進行了優化，其結果如圖2所示：

圖2：苯乙酮底物的實驗結果

該反應的轉化率達到了96%，分離收率達到91%。而該反應在傳統釜式反應中使用3.5 mL的高壓釜轉化率只有40%，使用10mL的高壓釜收率只有17%，不僅收率低，放大效應還很明顯。使用特殊的攪拌設計之后，其轉化率才勉強達到77%，遠低于連續流的轉化率。作者發現連續流對該反應有優勢之后，也嘗試了其他底物。其結果如圖3所示：

圖3：其他底物的實驗結果

實驗結論：

· 使用連續流反應器得到了很好的結果，通過加強傳質，轉化率達到了96%。而傳統釜式的轉化率只有77%；

· 該反應歷程有三步，可以在一臺連續流反應器上，極大提升了效率；

· 這類反應放大效應很明顯，而使用微通道反應器能很好地解決放大問題。

參考文獻：Synlett 2016, 27, 83–87 DOI: 10.1055/s-0035-1560317

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