原文標題：《Advanced organic synthesis using microreactortechnology》

原文出處：Org.Biomol.Chem.2007.5.733-740

微反應器中的有機合成是以高度可控的方式進行反應的新方法。微反應器的優點來自于它們的物理特性，如增強的傳質和傳熱以及規則的流動曲線，從而提高了產率和選擇性。

1、介紹

微結構反應堆現在正在進入研究實驗室，可以為傳統的實驗室技術提供許多優勢。越來越多的例子表明，微型反應器被集成到中試工廠甚至大規模生產線中。在這篇簡短的綜述中，我們將集中討論這項技術為先進的有機合成提供的各種好處。微反應器的使用允許試劑的可控混合，與底物的反應時間與微通道的長度成正比。此外，對微反應器內的熱梯度或濃度梯度的控制，允許采用新的方法進行高效的化學轉化，并獲得高時空產率。在現場生成危險中間體是安全的，因為只有極少量的中間體在封閉系統中生成和直接反應。第一份報告是在微型反應器上集成了適當的分析設備，從而實現了快速反饋優化。甚至固體的合成也用微結構器件來描述。

2、化學計量反應

加成反應

涉及羰基化合物的反應在有機化學中有著悠久的傳統，但與使用燒瓶的傳統間歇過程相比，微反應器技術具有許多優點。例如，對于向α,β-不飽和羰基化合物中添加1,4-烯醇酸酯，發現使用玻璃微反應器獲得的轉化率高于在間歇反應中獲得的轉化率。1,3-二羰基化合物1與丙酸乙酯2和二異丙基乙胺的混合物作為堿反應，在95–100%轉化率下生成加成產物3，而使用間歇技術的轉化率在78–91%范圍內（方案1）。

方案1 1,4-烯醇化物加成丙炔酸乙酯2

利用微反應器技術可以實現烯醇酯的區域選擇性酰化反應。通常，這種反應會導致C-酰化產物和O-酰化產物的形成，這些產物很難分離。利用微反應器技術可以完全抑制酰化反應中不需要的副產物的形成。用無水氟化物處理硅基烯醇醚以生成相應的烯醇酯。根據酰化試劑的不同，可以選擇性地得到C-酰化產物和O-酰化產物。在玻璃微反應器中，苯乙酮4的硅基烯醇醚與苯甲酰氟化物的反應導致O-乙酰化產物5的獨家形成，轉化率為100%，而苯甲酰氰化物的使用導致僅生成C-酰化產物6（98%轉化率）（方案2）。

方案2 甲硅烷基烯醇醚的氧與碳酰化

研究了用其它可溶性堿直接從酮中生成烯醇酸酯的方法。采用電滲流量（EOF）控制溶劑流量，在玻璃微反應器中使用磷腈堿（如P₂-tBU）或18-冠-6的叔丁醇鉀來生成用于烷基化反應的烯醇酸酯（方案3）。轉化率高，而在間歇反應中，轉化率低，并觀察到大量的二烷基化產物。

方案3 烯醇酯的直接烷基化反應

基于這些結果，在壓力驅動的玻璃微反應器中對Evans輔助衍生物進行了立體選擇性烷基化反應。這些反應也在低溫（-100℃）下進行，并且觀察到比分批反應更好的轉化率和選擇性。

β-肽的合成也在微型反應器中實現，與傳統的間歇法相比，反應效率的提高被認為是由于這種反應是在電場中進行的，因為溶劑和試劑是由電滲流（EOF）控制的。在微反應器中，用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI）或二環己基碳化二亞胺（DCC）在常規的羧酸活化下合成的多肽，可以用逆電動流動技術從未反應的試劑和副產物中分離出來。它演示了一個片上分離協議。最近報道了在高溫（高達120℃）下使用微型反應器對β-氨基酸進行高效耦合的不同方案。在克萊森-施密特反應中，通過將反應從間歇模式轉移到微反應器模式，觀察到了類似的反應性增加。

Seeberger等人在2,3,4-三-O-芐基-甲基甘露糖苷8與甘露糖基三氯醋酸咪酯7的硅微反應器中，使用三氯醋酸咪酯方案（方案4）進行糖基化反應。優化研究在一系列條件下進行，使用非常少量的試劑，直到最大轉化率達到9。用微反應器裝置研究了酶催化的轉糖基化反應。

方案4 微反應器中的糖基化反應

鹵化和金屬化

使用元素鹵素鹵化是一個基本的過程。安全性考慮通常是嚴重的限制，特別是當氟作為高活性氟化劑處理時。由于氟在有機溶劑中的可溶性很低，雙相液/氣氟化反應的大體積比表面積以及精確的溫度控制允許使用微型反應器進行鹵化反應。已經為這些過程設計了特殊的反應器，例如微泡塔，它可以將氣態鹵素分散在液體溶劑流中。甲苯的可控直接氟化是可能的，但是各種羰基化合物10也可以在α-位置單氟化，以得到如方案5所示的高轉化率的化合物11。對于化合物10（R²=H），觀察到二氟化產物為次要組分。

方案5 使用元素氟氟化

鹵素-鋰交換反應和格氏試劑的生成是在合成實驗室進行的常規操作。在很大程度上，這類過程需要廣泛的安全預防措施，溫度控制也很困難。因此，使用微型反應器系統進行此類反應是非常理想的，因為它們允許非常快速和高度放熱反應的非常有效的傳熱。當使用有機金屬試劑時，特別有利的是原位猝滅方案。例如，使用正丁基鋰從12生成芳基鋰化合物，并隨后在微反應器中添加芬可酮13，得到14/93%的產率（X=N），這幾乎與在間歇反應（92%）中獲得的產率相同（方案6）。該反應可在低溫（-17℃）下進行，在微型反應器中的停留時間僅為5分鐘。

方案6 使用芳基鋰試劑的原位淬火方案

氧化作用

利用微反應器裝置，以玫瑰紅為敏化劑，研究了單重態氧的產生及其在α-松油烯加成反應中的應用。反應收率高于間歇式，避免了大量含氧溶劑的固有危險。醇選擇氧化制醛是有機合成中的一個重要反應，利用微反應器技術已經得到了廣泛的研究。利用隨后添加試劑的可能性，開發了用于Swern氧化的微反應器系統，首先生成活化的DMSO，然后添加醇15，最后添加堿（三乙胺）以釋放酮16，如圖7所示。反應中使用了不同的醇，并且在微反應器流動系統中均顯示出較高的產率，且副產物生成較少（Pummerer重排或三氟乙酰化醇的生成）。此外，微型反應器系統可以在室溫下運行，而在間歇模式下，需要-50℃的溫度。

方案7 使用微型流動系統的Swern氧化

固載試劑的應用已經在有機合成中得到了廣泛的應用，將固載試劑與微反應器技術相結合，使得傳統的燒瓶反應無法實現高度的反應控制。用二氧化硅負載瓊斯試劑對伯醇進行氧化。根據流速，可以實現對醛或相應羧酸的選擇性氧化。得到的產率很高，但反應器中固載試劑的量明顯限制了可氧化的醇的量。

采用由傳熱和反應區組成的連續等溫反應器，研究了微波輻射對硝酸鐵氧化苯甲醇制苯甲醛的影響。反應區產生的熱量被傳熱流體（水）迅速吸收，并在傳熱區內循環。為了使反應區對微波輻射完全透明，而傳熱區不透明，對系統所用的建筑材料進行了仔細的選擇。這允許在恒溫條件下微波輻射導致更高的轉化率，特別是更長的停留時間。

光化學

光化學反應通常在溶液中用浸入式反應器進行。因此，該設備需要間歇過程，而光化學反應在合成中并不經常使用。用于連續過程的流動反應器的發展現在允許大規模反應。[2+2]環加成是通過將浸沒井設備與紫外線透明氟聚合物管相結合來完成的（方案8）。環加合物17在大范圍（0.7kg）內以83%的轉化率形成。盡管用于該反應的裝置被更好地描述為流動反應器，而不是微型反應器，但類似的環加成已在具有僅500微米深度的高效微通道的玻璃微型反應器中進行。

方案8 [2+2]氟聚合物管中的環加成反應

如18與化合物19的巴頓反應（化合物19是合成內皮素受體拮抗劑的關鍵中間體）所示，使用深度僅為100微米的微通道進行進一步的微型化可以使用更弱的光源（方案9）。利用微反應器中的光化學氯化反應合成了氯代芳香族化合物。

方案9 連續光化學條件下的巴頓反應

電化學

電合成為陰、陽離子自由基中間體的合成提供了一種清潔、溫和的方法。這些通常是短命的中間體，眾所周知，在這種快速反應中，混合方法會影響產物的選擇性。微反應器已成功地用于電化學中間體的反應。烯丙基硅烷存在下N-酰亞胺離子20的形成，也可以通過成對的電化學流動系統生成，從而可以高產率地合成偶聯產物21（方案10）。

方案10 烯丙基硅烷與N-酰亞胺離子的電化學偶聯反應

微反應器裝置中電極的集成使得芐基溴化物22與富馬酸二甲酯或馬來酸二甲酯23電化學偶聯到C-C偶聯產物24。通過調節電極的電位和幾何形狀，幾乎完全抑制了作為該過程主要副反應的均聚二聚反應（方案11）。

方案11 電化學C-C耦合反應

具有平行于液體流動的電流的電極布置的新發展導致在沒有支持電解質的情況下的成功反應。兩個碳纖維電極用聚四氟乙烯膜僅75微米分離，允許不同底物的甲氧基化反應，已作為模型反應進行了研究。

多步合成

Ley等人報道了連續流動法合成各種令人印象深刻的天然產物。固載試劑的使用對這些合成至關重要。在(±)-惡馬利替丁29的合成中，同樣在連續流動過程中合成的前體25在微型反應器中經受三氟乙酰化反應（方案12）。隨后，通過將該溶液傳遞到聚合物支撐的雙(三氟乙酰氧碘)苯27上使產物26環化，并且在使用聚合物支撐的堿對28進行酰胺裂解后，獲得了(±)-惡馬利定29。此序列僅受連續流動系統中試劑盒中可用聚合物支持試劑的數量限制。

方案12 多步連續流動合成(±)-惡馬利定29

利用微反應器技術優化合成效率，開發了一種快速合成[¹⁸F]氟化物的放射性分子成像探針。¹⁸F同位素的半衰期只有110分鐘，需要快速合成步驟才能獲得成像探針。在一個反應回路單元上組合了五個步驟。最初，使用小型陰離子交換柱和溶劑交換預富集氟化物，然后與活性葡萄糖衍生物反應，在另一溶劑交換后，脫保護產生2-脫氧-2-氟-D-葡萄糖，一種廣泛使用的放射性標記分子。當加入[¹¹C]碳放射性標記作為¹¹C同位素時，化學合成的速度更為重要，其半衰期只有20分鐘。已對羧酸衍生物的快速酯化反應進行了研究。

在微型反應器中通過順序反應合成了環丙沙星類似物的文庫（方案13）。在這兩步過程中使用了一級胺和二級胺，并制備了21個環丙沙星30類似物，每個類似物的量超過110 mg。另一種方法允許從酸性氯化物和異氰酸鹽連續流動合成克量的4,5-二取代惡唑，作為按需快速合成有價值的積木塊。

方案13 環丙沙星類似物庫的合成30

催化反應

均相催化

單相反應

在離子液體中使用微流系統進行無銅Sonogashira耦合。劉玉等描述了在沒有銅鹽的情況下，鹵代芳基化合物與末端炔烴的偶聯反應是如何高效進行的。使用離子液體的優點是可以通過萃取從催化劑-離子液體混合物中去除有機物，從而實現催化劑的循環利用。以PdCl₂(PPh₃)₂為催化劑，與[BMIm][PF₆]中的堿（1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽）結合，給出了偶聯反應的最佳條件。使用微混合器，在120分鐘到10分鐘的連續流動條件下，反應時間顯著減少，得到93%產率的產品31（方案14）。萃取31后，離子液體-催化劑混合物可在第二次運行中再次使用，效率略低（83%產率）。

方案14 微反應器中的Sonogashira耦合

以碘苯與丙烯酸丁酯的帕拉迪烏姆催化咪佐洛基-赫克反應為例，說明了離子液體-催化劑溶劑綜合回收的進一步發展。微流動裝置與微萃取系統相結合。以鈀卡賓絡合物33為催化劑，比其它催化劑如Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂更易溶于離子液體。該反應最初是在130℃下使用高粘度離子液體[BMIm][PF₆]在微混合器中進行的，結果只得到了較差的產率。將溫度提高到150℃，并附加一根不銹鋼管，50分鐘內可獲得87%的32。低粘度離子液體[BMIm][NTf₂]的應用使得雙(三氟甲基磺酰)酰亞胺得到更高的轉化率，在130℃反應50分鐘得到97%–99%產率的32（方案15）。為了實現連續反應，微裝置配備了微混合器和停留時間單元。此外，檢測系統由附著在微流單元上的T形微混合器組成，以幫助產品提取。在反應和萃取之后，收集離子液體-催化劑混合物，并泵送回微流裝置進行進一步反應。系統運行10h后，肉桂酸正丁酯32的收率達80%以上。

方案15 Mizoroki–Heck反應，連續操作–萃取和催化劑回收

Comer和Organ提出了一種簡單實用的方法，將微反應器和微波輻射相結合，實現了均相催化反應速率的提高。流動反應器的基本設計包括一個不銹鋼支架和一個與微波腔內毛細管相連的混合室。以Pd(PPh₃)₄為催化劑，4-碘-4-烯34和4-甲氧基硼酸35（Ar=4-MeOC₆H₄）之間的Suzuki-Miyaura偶聯反應得到反應時間為28分鐘的產物36（方案16）。有趣的是，在4-溴苯甲醛與苯基硼酸35（Ar=Ph）的偶聯反應中，鈀催化劑分解并在毛細管內形成一層薄膜。因此，在輻照過程中溫度急劇升高，導致在4分鐘內完全轉化為二芳基產物37。然而，當碳酸鉀作為堿時，催化劑不會分解，因此也不會形成金屬薄膜。因此，反應在較低的溫度下進行，轉化率較低（38%）。此外，還報道了在微反應器的外部涂覆一層金薄膜以增強微波吸收。

方案16 Suzuki-Miyaura硼酸偶聯

鈀包被微柱體也可用于其它反應，例如復分解反應，與未包被微柱體中的反應相比，即使使用更高的微波功率，也能提高轉化率。

此外，還引入了序貫微流技術和微波輻射相結合，利用一根毛細管產生化合物庫，通過同一反應器通道，一個接一個地產生化合物。進行了一系列Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應，以獲得具有很好轉化率的二芳基庫。此外，還進行了流動平行合成，在微波輻照下，將試劑按順序引入多毛細管反應器，以非常有效的方式提供二芳基化合物庫。

Belder和Reetz最近報道了對映選擇性催化和片上分析的結合。利用微芯片電泳和對映選擇性催化相結合的方法快速分離（<1s）對映體，可以實現對映選擇性催化劑的高通量篩選。通過對映體過量的直接芯片分析，篩選了38-39水解過程中的各種環氧化物水解酶突變體（方案17）。

方案17 環氧化物38的對映選擇性水解及對映體過量的芯片分析

還報道了微反應器與在線LC-UV-MS系統的結合。這種技術可以快速（在線）優化反應條件。最近，通過改變分段流動中每個溶劑段的反應條件和分段的MALDI-MS分析，進一步實現了這一目標。

多相液/液反應

目前所討論的催化反應是在一個微型反應器內的單一液相中進行的。最近，人們對利用液/液多相系統應用微反應器產生了興趣。在微通道中，由于在界面處產生的力，不相容液體之間的接觸界面可以遵循不同的流動模式。

根據混合裝置的幾何形狀，可以在微通道中形成層流或分段流。以對硝基苯醋酸酯水解轉化率的提高為模型研究了氟聚合物微反應器中分段流動的影響。我們將同樣的概念應用到均相催化反應中，將不互溶溶劑引入產生分段流動的流動，而不是單一流動。因此，與傳統方法相比，我們不僅能夠提高各種Heck產物40的產率，而且還能夠在使用分段流而不是單流時進一步改善結果（方案18）。

方案18 分段流動增強Heck反應

岡本等人演示了交替泵送成型分段流的使用，為使用相轉移催化劑的兩相有機反應提供更有效的混合和更高的產率。研究了以硫酸氫四丁基銨為相轉移催化劑的丙二酸酯烷基化反應速率的提高。產率的提高表明，交替抽運法可用于此類反應。

在具有叉指通道的微混合器中，采用液/液過程將烯丙醇異構化為羰基化合物。在催化劑可溶的水層和基質和產物可溶的有機層之間生成乳液。篩選了過渡金屬與水溶性膦配體庫的配合物，研究了1-己烯-3-醇異構化為乙基丙基酮的反應。結果清楚地證明了耦合微器件在發現新型高效催化劑方面的有效性。近年來，在微反應器中采用分段流動合成了印跡聚合物。

多相催化

將連續流動系統與多相催化相結合是一個相對較新的想法，并且，在附加微波輻射的情況下，幾種現代使能技術同時應用。

C-C偶聯反應

過渡金屬介導的C-C偶聯反應和非均相催化氫化反應是有機合成中將這一概念轉化為微器件的第一個例子。關鍵技術問題是催化劑在反應器中的布置，并提出了不同的解決方案。

在最初的研究中，將不對稱salen型鎳催化劑固定在氯甲基化聚苯乙烯樹脂聚合物珠（41）上，并插入聚丙烯或玻璃制成的毛細管通道中，形成微反應器裝置。樹脂通過兩端的玻璃棉保持在通道內，用注射泵插入底物（4-溴代苯胺42和格氏試劑43的溶液），反應混合物離開反應器后立即淬火。用氣相色譜法對流動條件下的反應與間歇條件下的反應進行了比較。與間歇過程相比，最大的好處是發現在流動過程中反應速率提高了三個數量級，并且可以在不需要惰性氣體氣氛的情況下進行Kumada反應。在微反應器中使用氯甲基化聚苯乙烯樹脂的缺點是由于溶劑引起的溶脹而造成堵塞的持續威脅，這是微反應器應用中常見的問題之一。因此，開發了另一種將該催化劑固定在二氧化硅上的方法。反應器裝置由一個小反應器（25 mm×3 mm）組成，非膨脹催化劑通過兩端的玻璃料保持在反應器內。產品44以高達68%的產率獲得（方案19）。

方案19 聚合物負載催化劑41用于Kumada反應

在玻璃微反應器中，采用更寬的催化劑床層和額外的中心孔，研究了微波輻射下固體鈀催化劑與Suzuki偶聯反應的一般可行性。通過該端口，可以通過注射器操作催化劑對反應器進行充放電。該流動是由注射泵驅動的壓力，注射泵已充入基質的預混合溶液。產量很好，可以定量。

采用Salen型催化劑與氯甲基化聚苯乙烯樹脂進行Suzuki偶聯反應，發現在已知的間歇過程中，磷化氫配體不需要，在幾分鐘內即可方便地轉化。在另一項研究中，硼硅酸鹽毛細血管被納米級的鈀微晶所覆蓋，在幾分鐘內，通過微波輻射，Suzuki的轉化率和Heck反應都達到了很好的效果。

最近發表了一項詳細的研究，比較了在批次和微波輻射支持的連續流動條件下合成的Suzuki產品庫。采用微膠囊化鈀催化劑（Pd EnCat）與乙酸四丁酯在乙醇中進行反應。

氫化作用

在微型反應器中使用固體催化劑的概念被成功地應用于一個重要的三相體系催化加氫。該系統充分利用了界面相互作用最大化的優點，在較短的停留時間內實現了良好的轉化。烯烴、炔烴或芐基醚的各種加氫反應都表現出很高的反應性和產率以及很好的化學選擇性。催化劑無浸出現象，重復使用時活性穩定。催化劑在反應器內表面的有效固定化是使用“聚合物嵌段”（PI）方法進行的。首先，在通道（45）的玻璃壁上引入氨基。微膠囊化鈀的膠體溶液通過反應器將催化劑固定在氨基（46）上。最后，將反應器加熱至200℃，使聚合物交聯（方案20）。最近，這一策略被成功地應用于作為微反應器的熔融石英毛細管，而不是更昂貴的商業設備，使得這一應用更容易獲得。催化劑固定化與其他金屬或分子催化劑，如釕，鉑或三氟化鈧是可能的，使未來的合成研究這項工作具有很高的潛力。

方案20 固定化Pd催化劑46用于微反應器加氫

3、結論

近年來，微反應器技術已經開始在實驗室和工業規模上影響化學加工的概念，這一點越來越明顯。在過去的幾年里，實驗室研究人員已經收集到證據，證明微反應器技術可以成功地應用于幾乎所有的有機化學領域。這項新技術的最大優點被認為是更高的產率和選擇性，更有效地利用資源（對環境友好）和更強大的反應控制（避免爆炸，使等溫線反應控制成為可能）。這就打開了通向優雅的組合反應器布置的通道，包括在線分析設備或涂有多相催化劑的微通道，同時最大限度地利用了微反應器增強的表面體積比。隨著這一領域的研究不斷增長，可以預期，人們對成功的項目和出版物數量的興趣會越來越大。

參考文獻（略）

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