微流控（Microfluidics），是一種精確控制和操控微尺度流體，尤其特指亞微米結構的技術，又稱其為芯片實驗室(Lab-on-a-Chip)或微流控芯片技術。其是把生物、化學、醫學分析過程的樣品制備、反應、分離、檢測等基本操作單元集成到一塊微米尺度的芯片上，自動完成分析全過程。由于在生物、化學、醫學等領域的巨大潛力，已經發展成為一個生物、化學、醫學、流體、電子、材料、機械等學科交叉的嶄新研究領域。由于微米級的結構，流體在微流控芯片中顯示和產生了與宏觀尺度不同的特殊性能，因此發展出獨特的分析產生的性能。同時還有著體積輕巧、使用樣品及試劑量少、能耗低，且反應速度快、可大量平行處理及可即用即棄等優點。

微流控芯片的應用領域有：環境監測、食品安全、司法鑒定、航空航天、運動競技、藥物篩選、石油化工、醫療診斷等。

一、微流控的發展歷程及前瞻

從Manz和Widmer等人采用芯片實現了此前一直在毛細管內完成的電泳分離，于1990年首次提出微型全分析系統(Miniaturized Total Analysis System，(μTAS)的概念，到1995年首家從事微流控芯片技術的Caliper Life Sciences公司成立，90年代中期，美國國防部提出對士兵個體生化自檢裝備的手提化需求催生了世界范圍內微流控芯片的研究；在整個90年代，微流控芯片更多的被認為是一種分析化學平臺，因此，原則上，微流控芯片作為一種“微全分析”技術平臺可以應用于各個分析領域，如生化醫療診斷、食品和商品檢驗、環境監測、刑事科學、軍事科學和航天科學等重要應用領域，其中生物醫學分析是熱點。  

2000年左右G. Whitesides等關于PDMS軟刻蝕的方法在Electrophoresis和Analytical Chemistry上發表，再到Quake等以“微流控芯片大規模集成”為題在Science上發表文章，2001年，“Lab on a Chip”雜志創刊，它很快成為本領域的一種主流刊物，引領世界范圍微流控芯片研究的深入開展。接下來的2003年，微流控技術被Forbes雜志評為影響人類未來15件最重要的發明之一。Business也在2004年把微流控技術譽為“改變未來的七種技術之一”。2006年7月Nature雜志發表了一期題為“芯片實驗室”專輯，從不同角度闡述了芯片實驗室的研究歷史、現狀和應用前景，并在編輯部的社評中指出：芯片實驗室可能成為“這一世紀的技術”。至此，芯片實驗室所顯示的戰略性意義，已在更高層面和更大范圍內被學術和產業界所認同。

這些里程碑式的工作使學術界和產業界看到了微流控芯片超越“微全分析系統”的概念而發展成為一種重大的科學技術的潛在能力。例如，利用微流控芯片作為一種微反應器，通過在微流控芯片上開展組合化學反應或結合液滴技術，有望用于藥物合成與篩選，或納米粒子、微球、晶體等的高通量、大規模制備，甚至形成一種“芯片上的化工廠或制藥廠”；還有利用微流控芯片的集成功能來制作器官芯片，用于仿真人體器官中的最小功能單元，實現藥物或化學物質在非活體環境（in vitro）中，研究活體環境（in vivo）的交互反應，是一種用于了解、評估疾病、藥物、化學物質與食物等對人類影響的3D芯片設備。而“器官芯片”這一技術在2016年的達沃斯論壇上入選了年度十大新興技術之一，被譽為與新燃料電池和無人駕駛汽車齊名的新興技術。同時微流控芯片以其強大的應用范圍（生物醫學、藥物篩選、運動競技、國防科技、司法鑒定、食品安全、環境監測）成為了是當代極為重要的新興科學技術平臺和國家層面產業轉型的潛在戰略領域。在2016年7月國家國務院印發的《“十三五”國家科技創新規劃》中李克強總理明確提出“體外診斷產品要突破微流控芯片、單分子檢測等關鍵技術，開發全自動核酸檢測系統等重大產品，研發一批重大疾病早期診斷和精確治療診斷試劑以及適合基層醫療機構的高精度診斷產品”。而來自中國大連化物所的林炳承研究院于2006年7月《微流控芯片實驗室》序中也說道“時至今日，微流控芯片的研究早已超出了學術界的范疇，它很可能成為信息科學和生命科學之間溝通的橋梁，在未來五年、十年或者十五年中發展成一種舉足輕重的產業，大幅度改善人類生存的質量，影響人類的未來”。

更加鼓舞人心的是，在近期，FDA與Emulate, Inc. 簽訂了題為“可將Organs-on-Chips技術作為毒理學測試平臺，用于對影響人類的健康和安全的研究”的協議，這意味著，在美國，器官芯片對新藥篩選的結果的得到了FDA的承認，也就是說在藥物篩選階段可以直接跳過活體動物這個環節，可直接在器官芯片上進行，這一協議也充分說明了微流控芯片以后對世界的重大影響和戰略性意義。

二、微流控與體外診斷

（一）體外診斷（In vitro diagnosis, IVD），顧名思義，主要是指對人體的血液、體液、組織等進行檢測而獲得臨床信息的產品或服務。在我國，由于：

1. 人口老齡化日漸嚴重；

2. 傳染病慢性病日漸流行；

3.城市化進程中對醫療健康行業需求的劇增；

4.政府對醫療保健市場的大力支持；

5.醫院藥品加成的取消，導致醫院日漸重視臨床檢驗等因素，體外診斷行業開始迅速崛起。相關行業數據顯示，近幾年來我國體外診斷市場規模的年增長率一直維持在20%以上。    

隨著技術的發展，也為了面向不同的診斷需求，體外診斷正逐漸向兩級發展：機械手臂式的自動化、流水線作業的中心實驗室和操作簡單、快速、便攜的即時診斷（point-of-care testing, POCT）。對于大型醫院的檢驗科室或者第三方檢驗中心，由于樣品量大，自動化流水線作業式的中心實驗室往往更能滿足他們對于單位時間能檢測更多樣品、單個樣品檢測成本低的需求。而即時檢驗，國際上一般稱為POCT，是在采樣現場即時對樣本進行分析，省去標本在轉移到檢驗實驗室所需要的時間，快速得到檢驗結果的一類新方法。這種檢測通常不一定需要專業的人員比如臨床檢驗師來進行。相對于傳統的實驗室檢測機制，POCT主要通過精簡操作流程、集成檢測裝置、壓縮檢測成本，實現部分由非專業人員完成、受眾和適應性更強的便攜式的就地檢測。因其快速、簡單的優勢，POCT對院內急診科、重癥監護室（ICU）等臨床科室具有重要意義；因其綜合成本、便攜、易用的優勢，POCT對于完善農村邊遠地區醫療建設、加速檢驗檢疫流程、應對突發疾病災害、推動個性化醫療和疾病篩查等同樣具有重要意義。POCT現已廣泛應用于臨床治療和監護。

（二）POCT存在的問題，我們最常見的POCT設備就是像早孕試紙之類的免疫層析試紙。免疫層析反應，實際上就是液體樣品在試紙上沿著試紙由一端向另一端定向擴散，在液體樣本定向擴散過程中會與試紙上預載的試劑發生生化發應，最后在試紙上給出肉眼可見的結果的一個過程。因其簡單、方便、快速的特點一直使用至今。但是呢，這種試紙很難做到結構均勻一致，材料、薄厚、疏密程度也很難完全相同，這會使樣本檢測結果在不同測試卡上的一致性較差。另外，被測樣本測試時流動的速度、樣本量、反應時間等不可控，會進一步加大了樣本檢測結果的偏差。除此之外，免疫層析試紙受自身方法學的局限，一般只能達到定性診斷，不能滿足醫生定量的需求。最后，對于免疫層析而言，最大的問題還是在于依靠液體在紙上的單向擴散，液體可操控的空間也受到了很大限制。所以，很多臨床上非常好的檢測診斷技術，由于操作相對復雜一些，沒法用免疫層析來實現。

（三）POCT可直接在被檢者身邊提供快捷有效的生化指標，現場指導用藥，使檢測、診斷、治療成為一個連續過程，對于疾病的早期發現和治療具有突破性的意義。POCT儀器發展趨勢應是小型化、“傻瓜”式，操作簡單，無需專業人員，直接輸入體液樣本，即可迅速得到診斷結果，并將信息上傳至遠程監控中心，由醫生指導保健。目前，市場上有多種即時診斷方法，簡單的流動測試工作沒有流體管理技術，而當測試復雜性增加時，微流控技術是必要的。微流控芯片所具有的多種單元技術在微小可控平臺上靈活組合和規模集成的特點已使其成為現代POCT技術的首選，經過近年的發展，已涌現了一批微流控芯片POCT分子診斷和免疫診斷的成功案例。

三、微流控的優點

（一）集成小型化與自動化

微流控技術能夠把樣本檢測的多個步驟集中在一張小小的芯片上，通過流道的尺寸和曲度、微閥門、腔體設計的搭配組合來集成這些操作步驟，最終使整個檢測集成小型化和自動化。

（二）高通量

由于微流控可以設計成為多流道，通過微流道網絡可以同時將待檢測樣本分流到多個反應單位，同時反應單元之間相互隔離，使各個反應互不相干擾，因此可以根據需要對同一個樣本平行進行多個項目的檢測。與常規逐個項目檢測相比，大大縮短了檢測的時間，提高了檢測效率，具有高通量的特點。

（三）檢測試劑消耗少

由于集成檢測的小型化，使微流控芯片上的反應單元腔體非常小，雖然試劑配方的濃度可能有一定比例的提高，但是試劑使用量遠遠低于常規試劑，大大降低了試劑的消耗量。

（四）樣本量需求少

由于只在小小的芯片上完成檢測，因此需要被檢測的樣本量需求非常少，往往只需要微升甚至納升級別。此外還可以直接用全血進行檢測，對于嬰兒、老人、殘疾人這些血量少、靜脈采集困難的人群，使其檢測更加方便；或者是非常珍貴稀少的樣本，使其多項指標檢測成為可能。

（五）污染少

由于微流控芯片的集成功能，原先在實驗室里需要人工完成的各項操作全部集成到芯片上自動完成，使人工操作時樣本對環境的污染降低到最低程度。例如在分子核酸類檢測中，無論是樣本本身，還是制備后準備用于檢測的核酸，均會對實驗室造成污染，氣溶膠的擴散使得后續樣本檢測容易出現假陽性。這也是為什么常規分子核酸類檢測需要至少在3個房間分別進行不同的操作。微流控技術的使用很好的解決了這一問題。

正因為微流控具有以上幾個重要的優勢和優點，使其成為了POCT的首選。而我們判斷這類產品在市場上有沒有需求和競爭力，可以從這幾個方面上進行判斷。

四、微流控的不足

（一）核心技術缺乏規范和標準

一個成熟的微流控產品，往往需要配套使用的試劑，核心的微流控芯片，芯片驅動平臺，光電檢測模塊，信號處理模塊以及人機交互的軟件系統等等組件。對于一個成熟的產業鏈而言，一個復雜的產品的不同組件是由不同公司大規模的生產，然后有某個掌握一個或者幾個核心技術的公司組裝而成。這里最典型的代表就是智能手機。資金雄厚如蘋果公司，也沒法把諸如CPU，內存，屏幕等等所有組件的產業線全部掌握在自己手上。但是在微流控的產業化中，由于這個技術還不太成熟，產品缺乏相應的標準化和規范化，目前還沒法實現組件的通用化。這樣也就沒法形成上下游公司合作式的開發一個產品的模式。而微流控產品本身就是結合微機電加工、生命科學、化學合成、光學工程及電子工程等許多領域學科的新產品，技術要求高，開發周期較長。這也導致了，像諸如GeneXpert PCR分析儀這樣的具有突破性進展的產品，由于前期高昂的研發費用，到現在也沒能實現真正的盈利。

（二）相關人才嚴重不足

多學科交叉人才、企業研發人員、專業化市場人員嚴重不足；國內芯片人才特別是在企業從事產品開發的芯片技術人員極為缺乏。

（三）目前生產成本高昂

對于微流控免疫分析芯片來說,其面臨的最大問題是分析芯片都是一次性使用,不能充分發揮微流控分析平臺可多次使用的優點,導致檢測成本升高,在目前加工條件下,一塊供研究用的標準玻璃芯片價值可能在幾十到上百美元之間。

（四）技術平臺的難題

比如抗體的固定。非均相免疫分析是將抗原或抗體固定在固相載體表面,通過特異性免疫反應,將所需的抗體或抗原結合在固相載體表面形成抗原抗體復合物,通過簡單的清洗即可實現抗原抗體復合物與游離抗原抗體的分離。因此,如何將抗體固定在微通道的表面成為非均相微流控免疫分析芯片的一個關鍵問題。有很多方法可以將抗體固定在通道表面,包括通道壁對抗體的直接吸附、共價結合在基底面形成活性功能基團、微接觸印刷等技術。抗體等生物分子可以通過疏水作用直接吸附在疏水性微通道的表面,但是可能引起抗體的構相改變而導致活性降低。同時對微通道表面的封閉是非常重要的,通過封閉限制蛋白和小分子物質的非特異結合,這些非特異結合會影響分析效率。蛋白質的非特異性結合和抗體的變性使免疫分析的靈敏度大大降低,因此對于微流控免疫分析芯片系統,采用合理的方法交聯抗體顯得非常重要。

另外,微流控芯片與外圍設備如自動分析、顯示設備等的集成化也是需要重點攻克的難題。

微流控芯片是注定要被深度產業化的科學技術。這種判斷首先當然是源于需求的不可逆轉，需求加劇，進程加快；另一方面，則是基于對這一科學技術在一些重大領域不可替代性的認識，而這種認識只是在最近的若干年內才被人們所逐步接受。它很可能發展成為當今產業轉型的一種模式，對以生物經濟為代表的新型經濟產生重要影響。例如未來幾年內，如果將微流控芯片與“生物手機”、“互聯網+”進一步結合，這樣一個由一種新興技術引發的可能具有全局性影響的趨勢，是否能夠因此誕生一批“風口”行業值得大家期待。

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