原創(chuàng)： TS

流動(dòng)化學(xué)是一種具有成本效益的技術(shù)，曾被認(rèn)為是“專(zhuān)家專(zhuān)用”的化學(xué)合成方法，目前已經(jīng)越來(lái)越普及，不僅可以提高反應(yīng)的安全性和靈活性，還能提高產(chǎn)品的質(zhì)量。

在原料藥的合成中，已經(jīng)有大量的案例報(bào)道，詳見(jiàn): 連續(xù)流反應(yīng)在原料藥合成中的應(yīng)用?(點(diǎn)擊瀏覽)

然而，并不是所有的化學(xué)反應(yīng)在流動(dòng)條件下都能表現(xiàn)得更好，前提條件是需要評(píng)估API工藝采用傳統(tǒng)的間歇式和流動(dòng)化學(xué)是否會(huì)更好地執(zhí)行，不僅取決于放大的工藝，而且還涉及到反應(yīng)設(shè)備和專(zhuān)業(yè)知識(shí)。

流動(dòng)化學(xué)實(shí)現(xiàn)更好的控制和重現(xiàn)性

傳統(tǒng)上，原料藥的制備是批量生產(chǎn)的，反應(yīng)試劑添加到反應(yīng)釜中，通過(guò)特定的反應(yīng)條件形成所需的目標(biāo)產(chǎn)物。如果批量增加，為保持API關(guān)鍵質(zhì)量屬性一致，或許需要優(yōu)化或重新設(shè)計(jì)合成工藝，例如混合時(shí)間，加料時(shí)間和反應(yīng)時(shí)間等，通過(guò)小試實(shí)驗(yàn)確定的工藝參數(shù)，隨著反應(yīng)設(shè)備和規(guī)模變化，參數(shù)可能需要重新進(jìn)行調(diào)整。

如果出現(xiàn)這種情況，影響了產(chǎn)品的收率，產(chǎn)品質(zhì)量及副產(chǎn)物增多，導(dǎo)致放大批生產(chǎn)失敗，會(huì)給藥物開(kāi)發(fā)時(shí)限帶來(lái)嚴(yán)重的影響，不僅延誤了物料的供應(yīng)，還會(huì)造成數(shù)百萬(wàn)美元的產(chǎn)品損失。

在流動(dòng)化學(xué)中，起始原料、溶劑和試劑是通過(guò)流動(dòng)反應(yīng)器進(jìn)行傳遞的，在這個(gè)過(guò)程中，隨著反應(yīng)物料的加入，同時(shí)對(duì)加熱和冷卻套進(jìn)行調(diào)節(jié)，然后確定影響產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)量的反應(yīng)參數(shù)，并篩選任何相互依存關(guān)系，以確定參數(shù)范圍和相互依賴(lài)性，以得到目標(biāo)規(guī)格的產(chǎn)品。一旦完成，即明確了工藝參數(shù)的范圍，可以容易的進(jìn)行工藝放大，不影響產(chǎn)品質(zhì)量。

通過(guò)連續(xù)操作，可以立即看到流出反應(yīng)器時(shí)的產(chǎn)品的影響，甚至可以快速的考察工藝參數(shù)，收集工藝數(shù)據(jù)，了解工藝參數(shù)變化時(shí)會(huì)對(duì)反應(yīng)帶來(lái)哪些影響，在大多數(shù)情況下，流動(dòng)化學(xué)能夠提高產(chǎn)率。

例如在傳統(tǒng)的反應(yīng)釜中，反應(yīng)體系不同的位置，可能存在完全不同的反應(yīng)條件，如反應(yīng)濃度，溫度等過(guò)高或過(guò)低，將可能導(dǎo)致副產(chǎn)物的形成，造成收率的降低。

由于流動(dòng)化學(xué)工藝過(guò)程可以精確的調(diào)整反應(yīng)條件，反應(yīng)液更加均一，因此有效的控制副產(chǎn)物的形成及提高反應(yīng)收率，節(jié)省了精制工序的成本和額外的原材料費(fèi)用。

因此，在藥物臨床開(kāi)發(fā)的各個(gè)階段，流動(dòng)化學(xué)能夠從小批量到大規(guī)模生產(chǎn)始終如一的生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定產(chǎn)品。

放大生產(chǎn)：間歇式與連續(xù)流對(duì)比

當(dāng)進(jìn)行批量放大時(shí)，如由10批次增加至20批次，運(yùn)行時(shí)間將增加兩倍，當(dāng)然這也取決于反應(yīng)釜的大小是否合適，或是否可以更換更大的反應(yīng)釜來(lái)操作，這一過(guò)程存在一些不確定的因素，如溫度，混合情況等如何在新的設(shè)備中運(yùn)行。

然而，通過(guò)流動(dòng)化學(xué)開(kāi)發(fā)一個(gè)工藝的同時(shí)，工廠(chǎng)可以識(shí)別反應(yīng)類(lèi)型，判斷是否滿(mǎn)足流動(dòng)化學(xué)的需求，典型的，與傳統(tǒng)的間歇式生產(chǎn)設(shè)備相比，流動(dòng)式操作工廠(chǎng)反應(yīng)設(shè)施體積會(huì)更小一些。

如果需要采用流動(dòng)反應(yīng)進(jìn)行放大，則在流動(dòng)設(shè)備中有兩種選擇：要么延長(zhǎng)流動(dòng)設(shè)備運(yùn)行時(shí)間，要么增加同樣的流動(dòng)反應(yīng)設(shè)備，盡管這在流動(dòng)化學(xué)工廠(chǎng)中是有限制的，但與傳統(tǒng)工廠(chǎng)相比，添加設(shè)備意味著必須為大型反應(yīng)釜騰出更大的空間。

流動(dòng)化學(xué)的放大生產(chǎn)需要具有適當(dāng)?shù)募夹g(shù)、設(shè)備和技能，此外還需要超越化學(xué)的能力，如連續(xù)分析、過(guò)程技術(shù)、建模技巧和流動(dòng)設(shè)備工程。

流動(dòng)化學(xué)有助于擴(kuò)大規(guī)模，但它適合所有原料藥嗎？

雖然流動(dòng)化學(xué)可以用來(lái)進(jìn)行工藝放大，但它并不適合所有的反應(yīng)類(lèi)型。使用流動(dòng)化學(xué)需要廣泛的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，以確定一個(gè)合成是否可以從間歇式過(guò)渡到流動(dòng)式，需要作出哪些調(diào)整，以持續(xù)和安全的擴(kuò)大規(guī)模。

確定一個(gè)工藝是否可應(yīng)用流動(dòng)化學(xué)，需考慮所使用的化學(xué)物質(zhì)、原材料的性質(zhì)和各自的反應(yīng)的特點(diǎn)，例如，是否反應(yīng)進(jìn)行的很慢，原料和試劑的毒性較小？或者是快速放熱的反應(yīng)？在化學(xué)合成路線(xiàn)中使用危險(xiǎn)/不穩(wěn)定的試劑時(shí)，流動(dòng)化學(xué)特別有用。

傳統(tǒng)的API制造設(shè)備中，不能提供所需的混合速率和換熱能力，以大規(guī)模的安全的使用這些試劑。相反，因?yàn)榱鲃?dòng)反應(yīng)器小得多，它們?cè)试S更精確的控制和檢測(cè)溫度。較小的占地面積和較高的加工強(qiáng)度意味著流動(dòng)裝置不僅更快，而且使用更少的溶劑，使其更經(jīng)濟(jì)，這與它能夠在較短的時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)更多體積的能力相結(jié)合，可以降低資本成本和生產(chǎn)時(shí)間。

FDA已經(jīng)開(kāi)始鼓勵(lì)制藥行業(yè)應(yīng)用連續(xù)制造，以順應(yīng)新藥研發(fā)的發(fā)展，并以高質(zhì)量和可接受的成本提供越來(lái)越多的新原料藥。這種新興技術(shù)可以促進(jìn)規(guī)模化，提高產(chǎn)品質(zhì)量，甚至解決制藥公司面臨的最大挑戰(zhàn)，如藥品短缺和召回。

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