背景介紹：

二茂鐵的獨(dú)特氧化還原性能使其在配位化學(xué)、無(wú)機(jī)材料、分子線和傳感器等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。它們獨(dú)特的穩(wěn)定性，特別是作為催化劑中的特殊配體，使其在醫(yī)藥研究中應(yīng)用很廣。

通常，這些二茂鐵基化合物是由二茂鐵疊氮化物或胺衍生而來(lái)，由于有機(jī)疊氮化物容易還原成相應(yīng)的胺，二茂鐵疊氮化物是大量N-取代二茂鐵的接入樞紐。但由于其熱不穩(wěn)定性和沖擊敏感性，在傳統(tǒng)的疊氮化二茂鐵合成中存在安全風(fēng)險(xiǎn)。

圖1. 功能性疊氮二茂鐵的合成路線

圖1 例舉了幾種制備二茂鐵疊氮中間體的方案

方案A：采用了銅介導(dǎo)的疊氮化鈉取代二茂鐵溴化物和硼酸，這需要使用爆炸性疊氮化銅。

方案B：通過(guò)二茂鐵鋰與芳基磺酰疊氮化物反應(yīng)。對(duì)于前者，產(chǎn)率不能保證，后者的官能團(tuán)耐受性較低。

方案C：通過(guò)相應(yīng)的二茂鐵鹵鋰交換制備單一功能化疊氮化二茂鐵。

連續(xù)流設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn):

2020年1月德國(guó)Freie University的研究小組在Organic Letters  上發(fā)表了二茂鐵疊氮化合物的連續(xù)合成的文章。

作者依照方案C，研究了二茂鐵碘的鹵素-金屬交換，然后在各種反應(yīng)條件下與芳基磺酰疊氮化物反應(yīng)得到二茂鐵疊氮鹽。

作者設(shè)計(jì)出了一種連續(xù)流疊氮化反應(yīng)裝置，通過(guò)強(qiáng)化反應(yīng)的傳熱和傳質(zhì)極大地促進(jìn)了反應(yīng)轉(zhuǎn)化速率，其精確的反應(yīng)控制性能確保反應(yīng)的安全性。

連續(xù)流技術(shù)讓傳統(tǒng)低效或不可能的有機(jī)反應(yīng)成為可能。連續(xù)反應(yīng)過(guò)程比間歇過(guò)程更有效和可持續(xù)。

圖2. 功能性疊氮二茂鐵合成的連續(xù)流裝置

連續(xù)流疊氮化反應(yīng)過(guò)程基于三個(gè)反應(yīng)步驟：

（1）1型二茂鐵鹵化鋰的鹵化鋰交換形成3型二茂鐵鋰，

（2）與疊氮化甲苯反應(yīng)得到4型三氮烯，

（3）4的熱裂解得到二茂鐵疊氮化物2。

如圖2所示，作者將碘代二茂鐵1a通過(guò)注射泵引入，正己烷中的正丁基鋰溶液和THF中的疊氮化甲苯溶液通過(guò)注射泵送入系統(tǒng)。

反應(yīng)在0℃下混合19秒，混合物與氬氣流合并，形成分段流動(dòng)，并在螺旋管反應(yīng)器中加熱至60°C，總停留時(shí)間為15分鐘。最終將反應(yīng)混合物收集在含有碳酸氫鈉水溶液的燒瓶中淬滅并去除無(wú)機(jī)副產(chǎn)物。

利用該流動(dòng)裝置，作者以82%的產(chǎn)率制備了疊氮二茂鐵（2a）。

圖3. 功能性疊氮二茂鐵的拓展

如圖3所示，作者將優(yōu)化好的連續(xù)反應(yīng)工藝應(yīng)用于一系列功能化二茂鐵鹵化物的疊氮化反應(yīng)上，得到了大量不同功能的疊氮化二茂鐵化合物，大部分的收率比間歇法高。

同時(shí)，作者在Staudinger條件下將二茂鐵疊氮化物2a-2n還原為相應(yīng)的胺5a-5j。

圖4. 功能性二茂鐵胺的種類(lèi)

在65℃下用三苯基膦（PPh3）在四氫呋喃和水的混合物中處理疊氮二茂鐵，可以穩(wěn)定而且高產(chǎn)率獲得到相應(yīng)胺5a-5j。

在所得到的產(chǎn)品中，溴代二茂鐵胺5b尤其有價(jià)值。

實(shí)驗(yàn)總結(jié)：

1.德國(guó)科學(xué)家開(kāi)發(fā)了一種通用的、可放大的功能化二茂鐵衍生物的連續(xù)合成方法。

2.通過(guò)二茂鐵鹽的鹵鋰交換和疊氮甲苯的反應(yīng)，得到了多種功能化的疊氮二茂鐵鹽，再經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)得到相對(duì)應(yīng)的胺。

3.運(yùn)用連續(xù)流技術(shù)，通過(guò)強(qiáng)化反應(yīng)過(guò)程，將反應(yīng)時(shí)間縮減到分鐘。

4.在反應(yīng)過(guò)程中避免潛在危險(xiǎn)中間體的積聚，減少了過(guò)程的不安全性。挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的釜式工藝，讓不可能變?yōu)榭赡堋?/span>

5.連續(xù)流反應(yīng)的特點(diǎn)具有極好的安全性和可放大性，在疊氮化反應(yīng)領(lǐng)域?qū)⒌玫介L(zhǎng)足的發(fā)展和受到越來(lái)越多的關(guān)注。

參考文獻(xiàn)：Organic Letters  01/2020

DOI:org/10.1021/acs.orglett.9b04450

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