ioWorld：轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常會轉(zhuǎn)移到骨骼、肺部、大腦等組織和器官，其中腦轉(zhuǎn)移最為兇險，一旦確診腦轉(zhuǎn)移，往往存活時間不足一年，癌細(xì)胞是如何穿越嚴(yán)密的血腦屏障進(jìn)入大腦？這一轉(zhuǎn)移過程能否被阻止？近日，ACS Nano雜志的一項研究揭示了這些答案。

乳腺癌，是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，乳腺癌中99%發(fā)生在女性，男性僅占1%。乳腺癌發(fā)病率高居女性惡性腫瘤的第1位。近年來，隨著乳腺癌篩查的逐漸普及，以及乳腺癌治療技術(shù)提高，乳腺癌已成為治療效果最好的實體腫瘤。

然而，乳腺癌一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，就等于被判了死刑，發(fā)生乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者在確診后通常存活不超過一年。

癌細(xì)胞是如何成功通過血腦屏障？它能被阻止嗎？

血腦屏障（BBB），是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止絕大多數(shù)物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織，以保護(hù)大腦，但血腦屏障的存在，也導(dǎo)致許多藥物無法進(jìn)入大腦，從而限制了對大腦疾病的治療。

之前已有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外囊泡（EV）有助于包括腦癌在內(nèi)的多種腦疾病的進(jìn)展，也被認(rèn)為是對大腦有效的治療和藥物遞送載體。

然而，天然腫瘤來源的細(xì)胞外囊泡破壞血腦屏障的能力以及該過程中涉及的機(jī)制仍然未知。

近日，波士頓兒童醫(yī)院的研究人員在ACS Nano雜志發(fā)表了題為：Tumor-Derived Extracellular Vesicles Breach the Intact Blood Brain Barrier via Transcytosis的研究論文。

該研究證實了腫瘤來源的細(xì)胞外囊泡可以在體內(nèi)破壞完整的血腦屏障，揭示了癌癥是如何穿過血腦屏障：通過遞送外泌體，劫持轉(zhuǎn)胞吞作用，欺騙血腦屏障，讓大腦細(xì)胞來吸收它們。重要的是，這一研究發(fā)現(xiàn)有望確定治療靶點，阻止癌細(xì)胞向大腦轉(zhuǎn)移。

細(xì)胞外囊泡與癌癥

細(xì)胞外囊泡（Extracellular Vesicle）是指從細(xì)胞膜上脫落或者由細(xì)胞分泌的雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡狀小體，直徑從40nm到1000nm不等。細(xì)胞外囊泡主要由微囊泡（Microvesicle）和外泌體（Exosome）組成。

微囊泡是細(xì)胞激活、損傷或凋亡后從細(xì)胞膜脫落的小囊泡，直徑約為100nm – 1000nm；外泌體由細(xì)胞內(nèi)的多泡小體與細(xì)胞膜融合后以外分泌的形式釋放到細(xì)胞外，直徑約為40nm - 100nm。簡而言之，細(xì)胞外囊泡是由細(xì)胞釋放的微小囊泡，包含了細(xì)胞希望傳達(dá)的生物和化學(xué)信息。

就癌細(xì)胞而言，細(xì)胞外囊泡攜帶的物質(zhì)和信息為原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移創(chuàng)造一個更好的環(huán)境。原發(fā)性腫瘤可以將細(xì)胞外囊泡分泌到血液循環(huán)中，允許它們行進(jìn)到遠(yuǎn)處的器官并幫助傳播癌癥。

血腦屏障的存在，不允許分子質(zhì)量大于400道爾頓的任何物質(zhì)被動進(jìn)入大腦組織，然而，外泌體的大小超過這一限制至少2000倍，那么，它們是如何順利通過血腦屏障的呢？

劫持轉(zhuǎn)胞吞作用

轉(zhuǎn)胞吞作用（transcytosis），是一種特殊的內(nèi)吞作用，受體和配體在內(nèi)吞中并未作任何處理。

血腦屏障，是由三種細(xì)胞組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。在血液中行進(jìn)的細(xì)胞外囊泡首先遇到緊密連接的腦內(nèi)皮細(xì)胞，然后是周細(xì)胞，最后是星形膠質(zhì)細(xì)胞。研究人員使用包括靜態(tài)體外模型、斑馬魚模型、小鼠模型在內(nèi)的幾種血腦屏障模型，通過這些血腦屏障模型，研究人員第一次發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外囊泡并非是從血腦屏障的細(xì)胞間空隙穿過以進(jìn)入大腦，而是誘使腦內(nèi)皮細(xì)胞主動吸收它們。

通過劫持轉(zhuǎn)胞吞作用，細(xì)胞直接吞噬細(xì)胞外囊泡，將它們帶入內(nèi)部，并將它們像特洛伊木馬一樣釋放到腦組織中。這些細(xì)胞外囊泡一旦突破血腦屏障，它們就會誘使星形膠質(zhì)細(xì)胞向周圍環(huán)境發(fā)送信號，使其更容易接受腫瘤生長。

把細(xì)胞外囊泡作為抗癌載體

既然這種細(xì)胞外囊泡可以穿越血腦屏障，那么通過開發(fā)和改進(jìn)這種細(xì)胞外囊泡，用做藥物遞送載體，有望解決現(xiàn)在許多藥物無法突破血腦屏障，不能有效遞送到大腦的問題。

細(xì)胞外囊泡，是作為藥物遞送的非常有前景的載體，但是，如何大量獲取仍存在挑戰(zhàn)，若想開發(fā)這種藥物載體，必須要開發(fā)出大量獲取和快速鑒定的特殊方法。總的來說，這項研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤來源的細(xì)胞外囊泡突破血腦屏障的新機(jī)制，這一機(jī)制可被用于開發(fā)藥物遞送方法，用于突破血腦屏障治療包括腦腫瘤在內(nèi)的各種腦疾病。

參考內(nèi)容：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b04397

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