血腦屏障——正常情況下防止血液中有害分子進(jìn)入大腦的緊密邊界——可能被阿爾茨海默氏癥患者大腦中形成的蛋白質(zhì)聚集體所破壞。

研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默氏癥的損害使毒素進(jìn)入大腦，進(jìn)一步損害神經(jīng)元。

Anne Trafton | MIT News Office August 12, 2019

http://news.mit.edu/2019/alzheimers-model-blood-brain-0812

β-淀粉樣斑塊是阿爾茨海默氏癥患者大腦中形成的蛋白聚集體，它能破壞許多大腦功能，并能殺死神經(jīng)元。它們還能破壞血腦屏障——正常情況下防止血液中有害分子進(jìn)入大腦的緊密邊界。

麻省理工的工程師們現(xiàn)在開發(fā)了一種組織模型，模擬β淀粉樣蛋白對(duì)血腦屏障的影響，并用它來證明這種損傷會(huì)導(dǎo)致凝血酶（血液中常見的凝血因子）等分子進(jìn)入大腦并對(duì)阿爾茨海默氏神經(jīng)元造成額外的損害。

“在這個(gè)模型中，我們可以證明，阿爾茨海默病細(xì)胞分泌的淀粉樣蛋白β會(huì)損害屏障功能，一旦受損，分泌的淀粉樣蛋白β就會(huì)分泌到腦組織中對(duì)神經(jīng)元健康產(chǎn)生不利的影響，”麻省理工學(xué)院the Cecil and Ida Green 機(jī)械與生物工程學(xué)杰出教授Roger Kamm說。

研究人員還使用了組織模型來證明一種恢復(fù)血腦屏障的藥物，該藥物可以減緩阿爾茨海默氏癥神經(jīng)元中的細(xì)胞死亡率。

這項(xiàng)研究的高級(jí)作者是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)和馬薩諸塞州總醫(yī)院(Massachusetts General Hospital)神經(jīng)學(xué)教授Kamm和Rudolph Tanzi。該研究發(fā)表在8月12日出版的《高級(jí)科學(xué)》(Advanced Science)雜志上。麻省理工學(xué)院博士后Yoojin Shin是該論文的主要作者。

屏障被破壞

構(gòu)成血腦屏障的血管細(xì)胞擁有許多特殊的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可以幫助它們形成緊密連接——細(xì)胞間的緊密連接，起到了密封細(xì)胞間的強(qiáng)大作用。

阿爾茨海默氏癥患者經(jīng)常經(jīng)歷由β淀粉樣蛋白引起的腦血管損傷，這種效應(yīng)被稱為腦淀粉樣血管病（CAA）。據(jù)表明，這種損傷使有害分子更容易進(jìn)入大腦。Kamm決定通過在微流控芯片上模擬大腦和血管組織來研究這種現(xiàn)象及其在老年癡呆癥中的作用。

Kamm說：“我們從一開始就試圖建立一個(gè)模型，用來了解阿爾茨海默病神經(jīng)元和腦血管之間的相互作用，考慮到在開發(fā)有效治療阿爾茨海默病的藥物方面收效甚微，在過去的幾年里，人們?cè)絹碓疥P(guān)注CAA。”

幾年前，他的實(shí)驗(yàn)室與MGH的研究人員一起開始研究這個(gè)項(xiàng)目，他們?cè)O(shè)計(jì)神經(jīng)元產(chǎn)生大量的β-淀粉樣蛋白，就像老年癡呆癥患者的腦細(xì)胞一樣。

在Shin的帶領(lǐng)下，研究人員發(fā)明了一種在微流控通道中培養(yǎng)這些細(xì)胞的方法，在那里它們產(chǎn)生和分泌β淀粉樣蛋。在同樣的芯片上，在一個(gè)平行通道中，研究人員培育出腦內(nèi)皮細(xì)胞，這是構(gòu)成血腦屏障的細(xì)胞。當(dāng)每種組織類型發(fā)育時(shí)，一個(gè)空通道將兩個(gè)通道分開。

在細(xì)胞生長10天后，研究人員將膠原蛋白添加到分離兩種組織類型的中心通道中，使分子從一個(gè)通道向另一個(gè)通道擴(kuò)散。他們發(fā)現(xiàn)在三到六天內(nèi)，神經(jīng)元分泌的β淀粉樣蛋白開始在內(nèi)皮組織中積累，導(dǎo)致細(xì)胞泄漏。這些細(xì)胞還顯示形成緊密連接的蛋白質(zhì)減少，分解細(xì)胞外基質(zhì)的酶增加，而細(xì)胞外基質(zhì)通常包圍并支持血管。

由于血腦屏障的破壞，凝血酶能夠從流經(jīng)漏出的血管進(jìn)入阿爾茨海默氏神經(jīng)元。過量的凝血酶會(huì)傷害神經(jīng)元，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

“我們能夠證明這種細(xì)胞類型之間的雙向信號(hào)，并真正鞏固之前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的東西，但在一個(gè)模型系統(tǒng)中復(fù)制它們的話，我們可以用更詳細(xì)、更逼真的方式控制它們，”Kamm說。

堵塞漏洞

然后，研究人員決定測試兩種藥物，這兩種藥物在更簡單的內(nèi)皮組織模型中已經(jīng)被證明能夠固化血腦屏障。這兩種藥物都是被FDA批準(zhǔn)可用于治療其他疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)，其中一種藥物依托度酸（etodolac）效果很好，而另一種藥物倍氯米松（beclomethasone）對(duì)他們的組織模型的泄漏幾乎沒有影響。

在用依托度酸藥物處理的組織中，血腦屏障變得更加緊密，神經(jīng)元的存活率提高。麻省理工學(xué)院和MGH團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正與一個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)聯(lián)盟合作，尋找其他可能恢復(fù)阿爾茨海默病患者血腦屏障的藥物。

Kamm說：“我們開始使用這個(gè)平臺(tái)來篩選來自非常簡單的單細(xì)胞篩選的藥物，我們現(xiàn)在需要在更復(fù)雜的系統(tǒng)中驗(yàn)證這些藥物。這種方法可能提供一種新的用于治療阿爾茨海默氏癥的潛在的治療形式，尤其是考慮到目前很少有治療被證明是有效的。”

這項(xiàng)研究是由治療老年癡呆癥基金和JPB基金會(huì)資助的。

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